Crecimiento de órganos de sustitución en una placa de cultivo

Del Dr. Hue-Tran Hornig-Do.

¿Qué son los órganos en miniatura y cómo se crean?

¿La producción de órganos en versiones de miniatura en una placa de cultivo suena a ciencia ficción? Gracias a los avances en la tecnología de células madre, los científicos en ingeniería biológica ahora pueden cultivar organoides de manera artificial con propiedades similares a los órganos. Esta es mi experiencia al ver órganos en miniatura por primera vez en mi vida. Me sorprendió e impresionó al mismo tiempo observar en el microscopio que la masa de células latía como un ser vivo real. Tiene latido y su ritmo es hipnótico. ¡Es increíble! «¿Qué es esto?», le pregunté con emoción a mi colega quien me estaba presentando el éxito más reciente de su estudio. «Estos son corazones humanos en miniatura que he estado desarrollando durante tres meses.», dijo mi colega, una bióloga especialista en células madre cuyo sueño es crear una cura para las insuficiencias cardíacas con el uso de células madre.

Figura 1: Microcámara del corazón generada a partir de células iPS humanas; cardiomiocitos (rojo), miofibroblastos (verde), núcleos celulares (azul); fuente: Zhen Ma, Universidad de California, Berkeley.

Con un diámetro de aproximadamente 1 ó 2 milímetros, los corazones en miniatura, también conocidos como organoides cardíacos, vistos con el microscopio, no eran más grandes que semillas de sésamo. Contenían los tipos principales de células habitualmente presentes en esta etapa de desarrollo y tenían una cámara bien definida con latidos entre 60 y 100 veces por minuto, el mismo latido del corazón de un embrión aproximadamente de la misma edad. Los organoides son un conjunto de células tridimensional que imita la estructura, la función, la especificidad genética y otras características del tejido de origen.¹ Estos se obtienen a partir de las células madre que tienen la capacidad de desarrollarse en distintos tipos de células del cuerpo.

Para obtener células madre, mi colega aisló células epiteliales de distintos donantes y las reprogramó en células madre versátiles llamadas iPSC (células madre pluripotentes inducidas).² Las iPSCs se diferenciaron en cardiomiocitos y otras células a partir de las cuales puede madurar un corazón humano con la adición de diversos factores de crecimiento esenciales, sustancias transmisoras de señales y matrices.³ «Fue como un milagro: las células madre se habían organizado por sí mismas en una estructura tridimensional que se asemejaba al corazón. Así de simple. Sin embargo, los corazones en miniatura no pueden bombear sangre, por el momento», comentó mi colega con una sonrisa en la cara. Desde entonces, la investigación de las células madre ha ido evolucionando con rapidez y los investigadores han podido producir organoides que se asemejen al cerebro, el riñón, el pulmón, el intestino, la retina, el estómago y otros órganos.¹

¿Qué aprendemos con el cultivo de organoides?

Con la creación de organoides a partir de las propias células madre de un paciente, los científicos pueden estudiar cómo se forman y crecen los órganos para obtener conocimientos nuevos sobre el desarrollo humano y los mecanismos de las enfermedades. Los organoides se pueden utilizar para estudiar las complejas reordenaciones e interacciones de las células en un espacio tridimensional, lo que no es posible con la mayoría de modelos experimentales.

Los órganos en miniatura han demostrado ser prometedores como nuevos modelos para el descubrimiento y el desarrollo de fármacos, donde diversos componentes se deben someter a pruebas en las células para descubrir cómo funcionan. Hasta ahora, la industria farmacéutica se ha basado en modelos animales y estirpes celulares humanas para estas pruebas, a pesar de su escasa semejanza con tejidos normales o enfermos. Con el uso de los organoides, podemos descubrir cómo responden los órganos de un individuo a distintos fármacos o tratamientos. Esto puede conducir a la administración de tratamientos más centrados y eficaces, diseñados según las necesidades exclusivas de cada paciente. Por último, el uso de los organoides ayuda a reducir los problemas éticos; por ejemplo, al sustituir las pruebas en animales.

¿Podemos emplear los organoides para cultivar tejido para trasplantes?

Durante un tiempo, la medicina regenerativa se enfrentó a problemas como la escasez de donantes, el rechazo inmunológico y los cuestionamientos éticos que impulsaron la búsqueda de alternativas.

"El uso de células madre para reparar o reemplazar tejidos y órganos dañados o enfermos es una alternativa prometedora."

Los organoides se pueden producir rápidamente in vitro y conservan la estructura tridimensional, la función, los factores hereditarios y la especificidad fenotípica del tejido original. Estos beneficios son fundamentales para los tejidos u órganos trasplantables, inmunológicos y funcionales, lo cual sin duda alguna presagia un nuevo amanecer para la medicina regenerativa. Ciertamente, los organoides de intestinos⁴, hígados⁵, riñones⁶ y páncreas murinos^7,8 se han trasplantado satisfactoriamente a ratones con la restauración de la función de los órganos en condiciones experimentales. Asimismo, el uso del trasplante de células corneales derivadas de IPSCs ya se ha iniciado en un ensayo en Japón.⁹ Sin embargo, aún queda mucho camino por recorrer antes de que los organoides puedan servir como órganos autólogos de sustitución en el futuro.

¿Cuáles son los desafíos que quedan por delante antes de la aplicación clínica?

Los organoides aún son muy pequeños y aún existe una discrepancia entre sus funciones y las de un tejido normal. Si los organoides crecen hasta cierto punto, las células del centro dejan de recibir nutrientes de manera adecuada y la eliminación de desechos metabólicos en las células se dificulta debido a que la mayoría de los organoides carecen de células de vascularización. Ciertamente, la organización vascular de los futuros organoides supone un gran desafío. De manera similar, es necesario proporcionar un sistema de inervación adecuado en los organoides del futuro. En la actualidad, los científicos están desarrollando diversos métodos para integrar otros sistemas de células, como las de vascularización, en los organoides. En conclusión, si bien los organoides ofrecen a los investigadores múltiples beneficios y oportunidades, también presentan limitaciones y aún no pueden reemplazar por completo a otros sistemas experimentales.

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Referencias

1. Clevers H. Modeling development and disease with organoids. Cell. (2016) 165:1586–97.

2. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell. (2007) 131:861-72.

3. Cyganek L, Tiburcy M, Sekeres K, Gerstenberg K, Bohnenberger H, Lenz C, et al. Deep phenotyping of human induced pluripotent stem cell-derived atrial and ventricular cardiomyocytes. JCI Insight. (2018) 3:e99941

4. Yui, S. et al. Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+ stem cell. Nat. Med. (2012) 18:618-623.

5. Huch, M. et al. In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration. Nature. (2013) 494:247-250.

6. Toyohara T, Mae S, Sueta S, Inoue T, Yamagishi Y, Kawamoto T, et al. Cell therapy using human induced pluripotent stem cell-derived renal progenitors ameliorates acute kidney injury in mice. Stem Cells Transl Med. (2015) 4:980-92.

7. Georgakopoulos, N. et al. Long-term expansion, genomic stability and in vivo safety of adult human pancreas organoids. BMC Dev. Biol. (2020) 20: 4.

8. Yoshihara E, O'Connor C, Gasser E, Wei Z, Oh TG, Tseng TW, et al. Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes. Nature. (2020) 586:606-11.

9. Hayashi R, Ishikawa Y, Sasamoto Y, Katori R, Nomura N, Ichikawa T, et al. Co-ordinated ocular development from human iPS cells and recovery of corneal function. Nature. (2016) 531:376–80.

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