Anexo 1 de las GMP: Criterios de selección de prendas de protección para salas blancas
Por Steve Marnach de DuPont.
Por primera vez desde 2008, el Anexo 1 de las Directrices sobre buenas prácticas de fabricación (GMP) de la UE para la fabricación de productos sanitarios estériles se ha sometido a una profunda revisión. El nuevo Anexo 1 de las GMP se publicó el 25 de agosto de 2022 y es más que una simple actualización. Las directrices reales se han vuelto a escribir en su totalidad y no solo ha aumentado la extensión del Anexo 1 de 16 a 58 páginas, sino que también ha cambiado el abordaje que se describe en el documento. Esto tendrá efecto tanto en las tecnologías como en los procedimientos utilizados en la fabricación de productos farmacéuticos.
El siguiente extracto de la Sección 2.2, en la página 4, resume el nuevo abordaje:
“Los procesos, los equipos, las instalaciones y las actividades de fabricación deben gestionarse según los principios de gestión de riesgos de calidad (QRM) que presentan una manera proactiva de identificar, evaluar científicamente y controlar los posibles riesgos para la calidad. (…) La supervisión o el análisis por sí solos no garantizan la esterilidad.”
Se espera que todas las actividades dentro de la fabricación de productos farmacéuticos se rijan integralmente conforme a los principios de QRM y se documenten en la estrategia de control de la contaminación (CCS). Además, se espera que la CCS sea un documento en evolución constante, con base en un abordaje científico basado en datos, que debe actualizarse continuamente y mejorarse a fin de controlar los posibles riesgos para la calidad. El nuevo Anexo 1 de las GMP necesita un abordaje proactivo y ya no será suficiente reaccionar ante la contaminación detectada y corregirla. Se espera que los fabricantes comprendan totalmente sus procesos y procedimientos. Por ejemplo, que puedan identificar los posibles riesgos para la calidad, implementar todos los medios técnicos y de procedimiento necesarios para controlar dichos riesgos e intenten conseguir mejoras continuas. Dado que los sistemas de prendas para salas blancas son una parte fundamental de la fabricación en condiciones estériles y de asepsia, también deben gestionarse de conformidad con los principios de QRM.
Principios de QRM para prendas para salas blancas
La QRM comienza con un análisis completo basado en los datos y la comprensión de todos los riesgos para la calidad que están relacionados con los operadores de salas blancas que usan prendas para salas limpias. Dicha revisión permitirá que el analista diseñe procedimientos de certificación, cualificación, validación y supervisión que tienen la calidad integrada y que formarán parte de la CCS integral. Se requiere un análisis de riesgos para comprender los riesgos de contaminación que provienen de los operadores que usan prendas para salas blancas. Los operadores representan la mayor fuente de contaminación dentro de las salas blancas, dando cuenta del 75% de todos los contaminantes1,2. Esta contaminación proviene tanto de los operadores como de sus prendas para salas limpias.
La contaminación “humana” que proviene de los operadores se debe tanto a cuestiones biológicas (una persona promedio desprende 40.000 partículas por minuto y un 10% de ellas transportan microrganismos) como cuestiones de comportamiento. Si bien es posible mitigar estas últimas mediante la selección y la formación cuidadosas de los operadores, movimientos lentos y una higiene impecable, el hecho es (como lo han demostrado varios estudios) que los operadores siempre desprenden partículas. La única medida para evitar que las partículas que generan los operadores contaminen la sala blanca es el uso de prendas para salas limpias, que son la única barrera entre el operador y el entorno de producción. El Anexo 1 de las GMP de 2022 lo expresa claramente en la sección 7.13 i.
"Las prendas de protección deben minimizar el desprendimiento de partículas y retener las partículas desprendidas por el cuerpo."
Tal como se indica arriba, las prendas para salas asépticas pueden ser una fuente de contaminación y ese riesgo también debe evaluarse. Por ejemplo, el material utilizado para las prendas (prendas de un solo uso no tejidas o prendas reutilizables tejidas) puede desprender una mayor o menor cantidad de partículas en función del tipo de fibras o filamentos utilizados, su resistencia a la abrasión o su estructura. Los cortes (cremalleras, botones, elásticos o hilos para costura) también pueden ser fuentes de contaminación, al tiempo que el diseño de la prenda también puede cumplir un rol, y también deben evaluarse. Un detalle que suele omitirse es el envase en el que llegan las prendas para salas blancas, que también podría ser una fuente de contaminación (por ejemplo, bolsas de papel frente a bolsas de plástico).
Etapas principales de la validación
Una vez que se hayan evaluado los riesgos, las causas de dichos riesgos deben eliminarse o sustituirse por medios técnicos o de organización en la medida de lo posible. Los riesgos residuales deben mitigarse en la medida de lo posible, mediante un sistema validado de prendas para salas blancas. Las Directrices generales sobre validación de la UE (Anexo 1519 de las GMP) proporcionan un marco general que puede aplicarse a la cualificación de los sistemas de prendas para salas blancas. Este abordaje de validación consta de cinco pasos: la definición de una especificación de requisitos de usuarios (URS), una cualificación del diseño (DQ), una cualificación de la instalación (IQ), una cualificación operacional (OQ) y una cualificación del rendimiento (PQ). Si bien la DQ y la IQ tienen el mayor efecto en la calidad conseguida, las otras etapas no deben desatenderse y es importante proceder paso a paso3.
Especificación de requisitos de usuarios (URS)
Si bien formalmente no son parte del proceso de validación, es importante definir por adelantado los requisitos de un sistema de prendas para salas blancas desde el usuario y el entorno en el que trabaja. La URS definirá los requisitos fundamentales en función de los cuales se debe evaluar el sistema de prendas para que esté alineado con la evaluación de riesgos. Por ejemplo, es posible que un operador formado deba tener la capacidad de trabajar al menos 3 horas usando las mismas prendas para salas blancas sin producir niveles inaceptables de contaminación de las prendas y del entorno de trabajo de la sala limpia (según las GMP actuales [cGMP]). Es posible que el sistema de envasado de la prenda deba ser adecuado para el diseño de la sala blanca y su sistema de paso de materiales, o es posible que deba ser adecuado para la desinfección manual por rociado. O bien, es posible que el operador necesite a veces protección química o biológica contra las sustancias que manipula en la sala blanca.
Cualificación del diseño (DQ)
El cumplimiento de las cGMP por parte del sistema de prendas para salas blancas debe demostrarse y documentarse durante la DQ, a fin de confirmar que la prenda para salas blancas seleccionada está cualificada para el uso previsto. Dado que el nuevo Anexo 1 requerirá un abordaje científico basado en datos, la DQ debe incluir pruebas para simular el uso previsto y el rendimiento de la prenda. Tal como se recomienda en la norma ISO 11607-1, la DQ se debe dividir en cuatro áreas clave: cualificación del material, pruebas de rendimiento, pruebas de estabilidad y una evaluación de usabilidad. En el caso de las prendas reutilizables, esto debe extenderse a los subcontratistas, proveedores y prestadores de servicios del fabricante de la prenda. PAVIČIĆ y WAGNER han proporcionado una tabla que enumera las propiedades que se deben evaluar (Tabla 1)3.
Tabla 1: Validación de prendas para salas blancas basada en los riesgos y datos científicos
Las bioimpresoras basadas en extrusión utilizan presión para hacer pasar la muestra a través de una boquilla y crear una forma predefinida. Dado que la presión puede ajustarse fácilmente para tipos de muestras de diferentes viscosidades, la bioimpresión basada en extrusión suele ser la preferida por los investigadores debido a su flexibilidad. Las bioimpresoras basadas en el uso de campos eléctricos ofrecen la más alta precisión. Sin embargo, eso tiene un coste y los métodos se deben optimizar rigurosamente para evitar producir daño celular.
En este artículo, se destacará solo un par de esas propiedades para mostrar su importancia, junto con los métodos de análisis científico que se pueden utilizar para evaluar el rendimiento del sistema de prendas para salas blancas
Cualificación de los materiales
Para comprobar si una prenda es realmente estéril, es importante comprobar si el fabricante sigue un proceso de esterilización validado, puede asegurar un nivel de garantía de la esterilidad (SAL) de 10-6 (de conformidad con ANSI/AAMI/ISO 11137-1) y puede documentarlo en un certificado de esterilidad. Un simple certificado de irradiación o un documento que da fe de un proceso interno de esterilización en autoclave no son suficientes.
Dado que las prendas para salas estériles deben ser una barrera contra la contaminación “humana” que generan los operadores, es importante evaluar la eficacia del filtrado de los materiales utilizados para fabricar dichas prendas (p. ej., telas de poliéster no tejidas o reutilizables). Se puede evaluar la eficacia del filtrado de partículas (PFE) en el caso de las partículas secas con el método de prueba EN 143 (TSI 8130), que mide la eficacia del filtrado mediante el uso de partículas de sal de 0,3 µm de diámetro. La eficacia del filtrado bacteriano (BFE) se puede evaluar con el método de prueba ASTM F2101.
Pruebas de rendimiento
La prueba del tambor de Helmke (IEST-RP-C003.4) es una buena manera de evaluar el desprendimiento de partículas de las prendas para salas blancas, especialmente en el caso de las prendas que se lavan muchas veces. Mientras tanto, la prueba Body Box (IEST-RP-CC003.4) es el único método de prueba para evaluar el desprendimiento de partículas cuando un operador usa una prenda. Así podemos evaluar tanto el desprendimiento de partículas de la prenda como su PFE y BFE con respecto a las partículas que se desprenden del operador.
Pruebas de estabilidad
Es importante comprobar de qué manera cambian con el tiempo las características y propiedades de una prenda debido a la antigüedad, el desgaste y los ciclos de esterilización mediante lavado-secado. Por lo tanto, los parámetros de rendimiento mencionados arriba se deben validar en las peores condiciones posibles. Por ejemplo, en el caso de las prendas de un solo uso, al evaluar prendas de diferentes lotes y al final de su vida útil; mientras que, en el caso de las prendas reutilizables, al realizar evaluaciones tras 10, 20, 30, 40 y 50 ciclos de esterilización mediante lavado-secado para determinar el rendimiento al final de su vida útil. ROMANO, LJUNGQVIST y REINMÜLLER han realizado estudios que demuestran que el lavado repetido reduce el rendimiento de las prendas.4,5
Evaluación de usabilidad
Es importante repasar situaciones de usuarios y evaluar el envasado de las prendas para salas blancas para garantizar que puedan usarse con riesgos aceptables en cuanto a la seguridad y la contaminación residual. Si bien el usuario final es quien lo suele hacer, los proveedores también pueden realizar evaluaciones y suministrar datos a los usuarios.
Cualificación de la instalación (IQ)
A pesar de que la IQ es una comprobación formal para verificar si todos los elementos del sistema de prendas para salas blancas están presentes, es importante comprobar lo siguiente a fin de eliminar riesgos imprevistos:
- ¿Las prendas y las instalaciones para ponerse y quitarse las prendas están en las condiciones adecuadas?
- ¿El proveedor proporcionó los certificados de conformidad o análisis, las instrucciones del proveedor necesarias, etc.?
- ¿Se han redactado o adaptado procedimientos normalizados de trabajo (PNT) para ponerse y quitarse las prendas?
- ¿Se han validado procesos logísticos para prendas y accesorios?
- ¿Se han establecido planes de formación y cualificación de los operadores?
Cualificación operativa (OQ)
El objetivo de la OQ es cualificar el concepto de ponerse y quitarse las prendas, incluida la logística y el paso de materiales (es decir, doblado y envasado).
Cualificación del rendimiento (PQ)
La PQ generalmente se lleva a cabo en las peores condiciones posibles, que se deben determinar en función de una evaluación de riesgos a fin de validar el rendimiento del sistema de prendas para salas asépticas cuando se utiliza. Los requisitos especificados en la URS se deben cumplir en su totalidad. Incluyen una cualificación de las prendas asépticas y la validación de la calidad microbiológica del personal que usa las prendas, con prendas y otros accesorios, durante el trabajo real. Por supuesto, eso no es todo: es importante realizar revalidaciones periódicas del sistema de prendas, la supervisión constante y revisiones críticas de los cambios de las prendas o del sistema para demostrar el estado de control.
Conclusión
Los sistemas de prendas para salas blancas son una parte fundamental de una a CCS y de la validación de procesos. Un abordaje de calidad incluido en el diseño basado en los riesgos y en datos científicos con la verificación es la estrategia correcta para controlar los riesgos de contaminación relacionados con las personas y ofrece reducciones de riesgos como parte del diseño. Este abordaje es la respuesta correcta a los requisitos normativos.
Referencias
[1] Ramstorp M (2000) Introduction to contamination control and cleanroom technology. Wiley VCH, Weinheim, Germany.
[2] Ramstorp M (2019) Cleanroom garments from a quality risk management approach. Eur J Parenter Pharm 24(3):4–16.
[3] Pavičić M, Wagner T (2019) Risk & science-based validation of cleanroom garments. IVT Network. https://www.ivtnetwork.com/article/risk-science-based-validation-cleanroom-garments
[4] Ljungqvist B, Reinmüller B (2005) Aseptic production, gowning systems and airborne contaminants. Pharm Technol Suppl(2): https://cdn.sanity.io/files/0vv8moc6/pharmtech/75a6ab7e927edd600f5286a1eabb2b41171af658.pdf/article-160408.pdf
[5] Romano F, Ljungqvist B, Reinmuller B et al. (2016) Performance test of technical cleanroom clothing systems. Proceedings of Indoor Air 2016, 14th International Conference on Indoor Air Quality and Climate, Ghent, Bélgica.
