Haciendo historia ena la investigación contra el cáncer: la terapia con células T CAR
Por la Dra. Hue-Tran Hornig-Do.
La terapia con células CAR-T: un cambio de juego en la lucha contra el cáncer
Los padres de Philipp aún recuerdan el negro día en que le diagnosticaron a su hijo una leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B, la forma más común de cáncer infantil. Fue durante las vacaciones de verano, justo después de que Philipp cumpliera 12 años. "Nos sentíamos mal, pero intentábamos ser optimistas. Al fin y al cabo, la leucemia linfoblástica aguda tiene una de las tasas de curación más altas de los cánceres infantiles", recuerda el padre de Philipp.
Poco después del diagnóstico, Philipp comenzó la quimioterapia y el linfoma desapareció. Pero en los tres años siguientes, el cáncer reapareció tres veces. "Otra ronda más fuerte de quimioterapia no pudo detener el cáncer, ni tampoco la radioterapia y luego un trasplante de médula ósea. No sabíamos qué hacer y estábamos completamente desolados", resume la madre de Philipp los últimos tres dolorosos años de tratamiento, al borde de la desesperación. En ese momento, los médicos de Philipp se dieron cuenta de que podía recibir un nuevo tratamiento llamado terapia de células CAR-T. El tratamiento cambió la vida de Philipp. Ahora, tres años después del tratamiento con células CAR-T, Philipp se ha mantenido libre de cáncer y ha podido comenzar sus estudios en la universidad.
¿Qué es la terapia con células CAR-T y cómo funciona?
Las células CAR-T (de las siglas en inglés Chimeric Antigen Receptor, en español Receptor de antígenos quimérico) son una forma de terapia celular que ha logrado resultados excepcionales en algunos pacientes.1 Las bases para el desarrollo de la terapia con células CAR-T ya se habían sentado con el descubrimiento del trasplante de médula ósea, en el que por primera vez se infundieron células vivas en pacientes con cáncer de sangre para atacar el cáncer. En el caso de la terapia con células CAR-T, se han utilizado glóbulos blancos especialmente diseñados, llamados células T.
Ya en la década de 1900 los investigadores sabían que las células T pueden perseguir y eliminar células anormales, incluidas las cancerosas. Sin embargo, por diversas razones, las células T no siempre reconocen o atacan completamente a las células cancerosas, lo que puede permitir que los tumores proliferen y se extiendan. Para superar esto, las células T necesitan una señal" que las lleve a los tumores. Así pues, los anticuerpos que actúan como una especie de "poste indicador" se convirtieron en una valiosa herramienta científica y médica. Los anticuerpos son proteínas utilizadas por el sistema inmunitario para neutralizar los patógenos.
Las células CAR-T tienen un fragmento de anticuerpo que les permite unirse al tumor. El primer receptor de antígeno quimérico (CAR) se desarrolló en 1987. El ADN que codifica este receptor se implantó en las células T. Una vez que el CAR se une a la célula tumoral, las células CAR-T se multiplican y las matan, ayudando así a eliminar el tumor del cuerpo.2 Es importante destacar que las células CAR-T permanecen en el cuerpo durante años, actuando como "centinelas" para convocar más células CAR-T cuando sea necesario para destruir las células tumorales dispersas.
Aprobación de la terapia con células T CAR
En 2011 se comunicaron resultados prometedores en niños y adultos con LLA. Casi el 90% de los pacientes con LLA mostraron una respuesta completa y rápida. Sin embargo, pasaron otros seis años antes de que Kymriah fuera aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de niños y adultos jóvenes con LLA.3 Desde entonces, seis terapias con células T CAR han recibido una amplia aprobación por parte de la FDA para tratar varios tipos de cáncer (Tabla 1).4
Terapia con células T CAR | Sustancia activa | Tipo de cáncer | Fabricante |
|---|---|---|---|
Kymriah | tisagenlecleucel | Relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL) Relapsed/refractory large B cell lymphoma Relapsed/refractory follicular lymphoma | Novartis |
Yescarta | axicabtagene ciloleucel | Relapsed/refractory large B cell lymphoma | Gilead |
Tecartus | brexucabtagene autoleucel | Relapsed/refractory mantle cell lymphoma | Gilead |
Breyanzi | lisocabtagene maraleucel | Relapsed/refractory large B cell lymphoma | Bristol Myers Squibb |
Abecma | idecabtagene vicleucel | Relapsed/refractory multiple myeloma | Bristol Myers Squibb |
Carvykti | ciltacabtagene autoleucel | Relapsed/refractory multiple myeloma | Janssen Pharmaceutical Companies |
Efectos secundarios
Durante la terapia pueden producirse efectos secundarios graves como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y la neurotoxicidad.5 Por lo tanto, la terapia con células CAR-T debe administrarse en un centro médico y los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante varias semanas después de la infusión de células CAR-T. El SLC puede causar fiebres peligrosamente altas, fatiga extrema, dificultad para respirar y presión arterial muy baja. La neurotoxicidad puede provocar efectos secundarios como inflamación cerebral, confusión, convulsiones, fuertes dolores de cabeza y, en ocasiones, alucinaciones. Los centros con experiencia han aprendido a reconocer y tratar a tiempo los efectos secundarios.
¿Cómo se fabrican las células CAR-T?
El tratamiento comienza con la recogida de una muestra de células T de la sangre del paciente. Las células T aisladas se envían a un laboratorio donde se modifican genéticamente para que expresen los receptores de antígenos quiméricos en su superficie. Las células T modificadas se expanden durante semanas y se envían de vuelta al hospital. Antes de la infusión de células T CAR, el paciente debe recibir un breve tratamiento de quimioterapia para eliminar los glóbulos blancos existentes. Cuando estas células CAR-T se reinyectan en el paciente, las células CAR-T identifican y atacan a las células cancerosas en todo el cuerpo.
Investigación y futuro de la terapia con células T CAR
Para que la terapia con células CAR-T sea más eficaz, los investigadores están trabajando en múltiples dianas, lo que conduce a nuevos diseños de CAR en los que se incluye la doble o incluso la triple orientación de las proteínas de la superficie de las células tumorales.6 Además de mejorar la eficacia, los investigadores están tratando de acelerar la fabricación de células CAR-T para ampliar su disponibilidad. Un enfoque prometedor es el uso de células CAR-T alogénicas o "de venta público" en lugar de las propias células del paciente.7 Los productos de venta libre que han sido modificados genéticamente para minimizar el riesgo de rechazo o de reacción injerto contra huésped pueden administrarse rápidamente y también están disponibles para aquellos pacientes que no pueden obtener sus propias células corporales en calidad o cantidad suficiente.
El canal de Fisher Scientific ofrece una amplia cartera de suministros de confianza que incluye medios de cultivo y reactivos listos para usar, productos para el aislamiento, la modificación y la expansión de células, y recursos para la purificación, la filtración, la criopreservación y mucho más. Independientemente de la fase de investigación, desarrollo o fabricación, estamos aquí para apoyar a nuestros clientes como un socio fiable. Trabajemos juntos para hacer realidad la esperanza en beneficio de los pacientes.
Referencias
1. June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S. & Milone, M. C. C. A. R. T cell immunotherapy for human cancer. Science. 359, 1361–1365 (2018).
2. Sadelain, M., Brentjens, R. & Rivière, I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 3, 388–398 (2013).
3. Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378, 439–448 (2018).
4. Albinger, N., Hartmann, J. & Ullrich, E. Current status and perspective of CAR-T and CAR-NK cell therapy trials in Germany. Gene Ther 28, 513–527 (2021).
5. Sterner, R.C., Sterner, R.M. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 11, 69 (2021).
6. Huang, R., Li, X., He, Y. et al. Recent advances in CAR-T cell engineering. J Hematol Oncol. 13, 86 (2020).
7. Depil, S., Duchateau, P., Grupp, S.A. et al. ‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 19, 185-199 (2020).
