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Hechos científicos asombrosos destacados

Ciencia y tecnología

Arquitecturas tubulares codificadas por la secuencia en proteínas de seda de araña

La seda de arrastre de las arañas es famosa por ser más resistente que el acero, y sin embargo se hila a partir de proteínas que son intrínsecamente desordenadas en solución. Un enigma de larga data ha sido cómo estas enormes y flexibles espidroínas pueden mantenerse solubles a concentraciones extremadamente altas en la glándula de seda y, al mismo tiempo, estar “preparadas” para ensamblarse en fibras ultrarresistentes.

Este estudio se centra en las espidroínas principales de la glándula ampulácea mayor (MaSp1 y MaSp2) de la araña viuda negra (Latrodectus hesperus). Mediante simulaciones de dinámica molecular multiescala combinadas con dispersión de rayos X a bajo ángulo (SAXS) y RMN en solución, los autores muestran que estas proteínas no existen como simples ovillos aleatorios. En cambio, forman conjuntos dinámicos que incluyen una población minoritaria pero crucial de conformaciones tubulares compactas, de aproximadamente 3–4 nm de diámetro y ~50 nm de longitud.

Estos túbulos están enriquecidos en giros β y curvaturas, lo que les permite mantener flexibilidad local mientras adoptan una forma global alargada y compacta. El principio clave de diseño reside en el patrón anfifílico de la secuencia: bloques hidrofóbicos de poli(Ala) alternan con motivos más hidrofílicos Gly-Gly-X, impulsando el empaquetamiento de los segmentos en arquitecturas tubulares. Simulaciones de mutación que alteran este patrón debilitan o eliminan los túbulos, lo que demuestra que la estructura tubular está codificada directamente en la secuencia de aminoácidos.

Al incluir una fracción de estos túbulos en el ajuste de los datos SAXS, el modelo logra reconciliar los datos previos de SAXS (que sugerían partículas compactas) con los datos de RMN (que mostraban alto desorden y movilidad). Esto proporciona el nivel estructural faltante entre el desorden local y la formación macroscópica de fibras.

El trabajo revela que las proteínas de la seda de araña no son simplemente cadenas amorfas, sino que contienen subestructuras tubulares metastables codificadas en la secuencia. Estos túbulos transitorios explican cómo las espidroínas pueden permanecer solubles a ~30 % en peso dentro de la glándula y, al mismo tiempo, estar preorganizadas para una autoensamblaje jerárquico rápido que conduce a algunas de las fibras más resistentes de la naturaleza. En otras palabras, la seda de araña equilibra desorden, metastabilidad y estructura mediante un ingenioso diseño de secuencia.

Aplicaciones futuras

Estos hallazgos ofrecen reglas de diseño concretas para biomateriales de próxima generación:

  • Utilizar patrones anfifílicos en proteínas o polímeros sintéticos para crear fibras autoensamblables de alta resistencia

  • Diseñar sedas recombinantes o hidrogeles tipo seda que aprovechen intermediarios tubulares metastables para un ensamblaje controlado y mayor tenacidad

  • Desarrollar nanoestructuras basadas en proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs) que permanezcan solubles durante el procesamiento, pero que se solidifiquen en materiales robustos bajo demanda (por ejemplo, para suturas médicas, andamios tisulares o electrónica flexible)

El estudio convierte la seda de araña de una curiosidad biológica en una plantilla para materiales programables y adaptativos.

Sequence-Encoded Tubular Architectures in Spider Silk Proteins

Ciencia y tecnología

La adhesión de las células diana limita la fagocitosis de los macrófagos y promueve la trogocitosis

Los macrófagos nos protegen al engullir patógenos, células moribundas e incluso células cancerosas marcadas con anticuerpos. Sin embargo, también pueden realizar trogocitosis, un proceso mediante el cual “mordisquean” fragmentos de una célula diana en lugar de tragarla por completo. Qué determina si un macrófago devora totalmente una célula o solo desprende fragmentos no estaba claro.

En este estudio, los investigadores utilizaron líneas celulares modelo de cáncer y macrófagos primarios para analizar esta decisión. Indujeron la ingestión con dos señales pro-fagocíticas diferentes: anticuerpos que bloquean el receptor “no me comas” CD47 y un CAR específico para HER2 en los macrófagos. Sorprendentemente, cuando las células diana estaban fuertemente adheridas a una superficie o a células vecinas, los macrófagos realizaban preferentemente trogocitosis en lugar de fagocitosis completa: eliminaban membrana y proteínas, pero dejaban la célula diana en gran medida intacta.

Para evaluar el papel de la adhesión, el equipo alteró la unión mediada por integrinas en las células diana, ya fuera mediante un péptido RGD o mediante la eliminación por CRISPR de la subunidad αV de la integrina. Esto hizo que las células fueran menos adhesivas y aumentó significativamente la fagocitosis completa. Por el contrario, forzar una mayor adhesión mediante la expresión ectópica de E-cadherina redujo la fagocitosis. Finalmente, examinaron células en mitosis, que de forma natural se redondean y se desprenden. El arresto de las células en mitosis condujo a un aumento notable de la fagocitosis, coherente con la idea de que una baja adhesión favorece la ingestión completa.

El estudio demuestra que la adhesión de la célula diana actúa como un punto de control físico que puede inclinar a los macrófagos desde la fagocitosis completa hacia la trogocitosis. Las células cancerosas altamente adherentes son más difíciles de “comer enteras”, por lo que los macrófagos terminan mordisqueándolas, lo que podría permitir que algunas sobrevivan pese al ataque inmunitario. En contraste, las células menos ancladas —como las células en mitosis— son más fácilmente engullidas por completo.

Estos hallazgos sugieren varias estrategias para mejorar las inmunoterapias contra el cáncer basadas en macrófagos:

  • Combinar agentes pro-fagocíticos (por ejemplo, anti-CD47) con fármacos que reduzcan la adhesión de las células tumorales (dirigidos a integrinas o cadherinas) para convertir el “mordisqueo” en una eliminación eficiente.

  • Diseñar terapias con macrófagos CAR que aprovechen fases en las que las células tumorales son naturalmente menos adherentes (por ejemplo, durante la mitosis) para maximizar su destrucción.

  • Utilizar parámetros de trogocitosis como biomarcador del grado de “protección” de las células tumorales por su entorno mecánico y adhesivo, orientando así estrategias terapéuticas combinadas.

En esencia, el trabajo muestra que combatir el cáncer no depende solo de señales bioquímicas, sino también de la mecánica celular y de cuán firmemente una célula se aferra a su entorno.

Target Cell Adhesion Limits Macrophage Phagocytosis and Promotes Trogocytosis