accessibility menu, dialog, popup

UserName

Lab Reporter

Fantastiska vetenskapliga fakta

Lås upp en skattkista fylld med häpnadsväckande vetenskapliga fakta varje månad med det senaste numret av Lab Reporter. Dyk ner i universums underverk, utforska banbrytande upptäckter och väck din nyfikenhet som aldrig förr. Från mysterierna i den djupa rymden till miraklen inom den senaste tekniken bjuder Lab Reporter på de mest fascinerande och inspirerande berättelserna från vetenskapens värld. Utforska detaljerna i människokroppen, fördjupa dig i geovetenskap, avslöja hemligheterna i rymden, lär dig om extraordinära djur och håll dig uppdaterad om det senaste inom vetenskap och teknik.

Utvalda fantastiska vetenskapliga fakta

Vetenskap och teknik

Sekvenskodade tubulära arkitekturer i spindelsilkesproteiner

Spindlars draglinjesilke är känd för att vara starkare än stål, men den spinns från proteiner som är intrinsiskt oordnade i lösning. Ett långvarigt mysterium har varit hur dessa enorma, flexibla spidroiner kan förbli lösliga vid extremt höga koncentrationer i silkeskörteln och samtidigt vara ”förberedda” för att sättas samman till ultrastarka fibrer.

Denna studie fokuserar på de stora ampullära spidroinerna (MaSp1 och MaSp2) från den svarta änkan (Latrodectus hesperus). Med hjälp av multiskaliga molekyldynamiksimuleringar kombinerade med småvinkelröntgenspridning (SAXS) och lösnings-NMR visar författarna att dessa proteiner inte existerar som enkla slumpmässiga nystan. I stället bildar de dynamiska ensembler som inkluderar en liten men avgörande population av kompakta, tubulära konformationer, cirka 3–4 nm i diameter och ~50 nm långa.

Dessa tubuli är rika på β-svängar och böjar, vilket gör att de förblir lokalt flexibla samtidigt som de antar en övergripande avlång och kompakt form. Den centrala designprincipen ligger i den amfifila sekvensmönstringen: hydrofoba poly(Ala)-block alternerar med mer hydrofila Gly-Gly-X-motiv, vilket driver packningen av segment till tubulära arkitekturer. Mutationssimuleringar som stör detta mönster försvagar eller eliminerar tubuli och visar att den tubulära strukturen är direkt kodad i aminosyrasekvensen.

Genom att inkludera en andel av dessa tubuli i anpassningen av SAXS-data lyckas modellen slutligen förena tidigare SAXS-data (som antydde kompakta partiklar) med NMR-data (som visade hög grad av oordning och rörlighet). Detta ger den saknade strukturella nivån mellan lokal oordning och makroskopisk fiberbildning.

Arbetet visar att spindelsilkesproteiner inte bara är formlösa kedjor utan innehåller sekvenskodade, metastabila tubulära substrukturer. Dessa övergående tubuli förklarar hur spidroiner kan förbli lösliga vid ~30 viktprocent i körteln och samtidigt vara förorganiserade för snabb, hierarkisk självmontering till några av naturens starkaste fibrer. Med andra ord balanserar spindelsilke oordning, metastabilitet och struktur genom en smart sekvensdesign.

Framtida tillämpningar

Dessa insikter erbjuder konkreta designprinciper för nästa generations biomaterial:

  • Användning av amfifil sekvensmönstring i syntetiska proteiner eller polymerer för att skapa självmonterande, högstyrkefibrer

  • Utveckling av rekombinant silke eller silkesliknande hydrogeler som utnyttjar metastabila tubulära intermediärer för kontrollerad montering och hög seghet

  • Design av nanostrukturer baserade på intrinsiskt oordnade proteiner (IDP:er) som förblir lösliga under bearbetning men stelnar till robusta material vid behov (t.ex. för kirurgiska suturer, vävnadsstöd eller flexibel elektronik)

Studien förvandlar spindelsilke från en biologisk kuriositet till en mall för programmerbara, adaptiva material.

Sequence-Encoded Tubular Architectures in Spider Silk Proteins

Vetenskap och teknik

Målcellsadhesion begränsar makrofagers fagocytos och främjar trogocytos

Makrofager skyddar oss genom att sluka patogener, döende celler och till och med antikroppsmärkta cancerceller. De kan dock också utföra trogocytos – en process där de ”naggar” bitar från en målcells yta i stället för att svälja den hel. Vad som avgör om en makrofag helt äter upp en cell eller bara biter av fragment har varit oklart.

I denna studie använde forskarna modellcancercellinjer och primära makrofager för att analysera detta beslut. De utlöste upptag med två olika pro-fagocytiska signaler: antikroppar som blockerar ”ät-mig-inte”-receptorn CD47 samt en HER2-specifik CAR på makrofager. Överraskande nog utförde makrofagerna främst trogocytos i stället för fullständig fagocytos när målcellerna var starkt fästa vid en yta eller vid angränsande celler – de avlägsnade membran och proteiner men lämnade målcellen i stort sett intakt.

För att testa adhesionens roll störde teamet den integrinmedierade bindningen i målcellerna, antingen med en RGD-peptid eller genom CRISPR-knockout av αV-integrinsubenheten. Detta gjorde cellerna mindre ”klibbiga” och ökade den fullständiga fagocytosen avsevärt. Omvänt minskade fagocytosen när cellerna tvingades att fästa starkare genom ektopiskt uttryck av E-kadherin. Slutligen undersökte de mitotiska celler, som naturligt rundar upp sig och lossnar. Arrest av celler i mitos ledde till markant ökad fagocytos, i linje med idén att låg adhesion gynnar fullständig uppslukning.

Studien visar att målcellsadhesion fungerar som en fysisk kontrollpunkt som kan styra makrofager från fullständig fagocytos mot trogocytos. Starkt adherenta cancerceller är svårare att ”äta hela”, vilket gör att makrofager i stället naggar på dem – något som potentiellt kan låta vissa celler överleva trots immunangrepp. Däremot blir mindre förankrade celler – såsom mitotiska celler – lättare helt uppslukade.

Dessa resultat pekar på flera strategier för att förbättra makrofagbaserade cancerimmunterapier:

  •  
  • Kombinera pro-fagocytiska medel (t.ex. anti-CD47) med läkemedel som minskar tumörcellers adhesion (riktade mot integriner eller kadheriner) för att omvandla ”naggning” till effektiv eliminering

  • Utforma CAR-makrofagterapier som utnyttjar faser då tumörceller naturligt är mindre adherenta (t.ex. under mitos) för att maximera avdödningen

  • Använda trogocytosparametrar som biomarkör för hur ”skyddade” tumörceller är av sin mekaniska och adhesiva miljö, för att vägleda kombinationsbehandlingar

Sammanfattningsvis visar arbetet att kampen mot cancer inte bara handlar om biokemiska signaler, utan också om mekanik – hur hårt en cell håller fast vid sin omgivning.

Target Cell Adhesion Limits Macrophage Phagocytosis and Promotes Trogocytosis